Thuốc kháng sinh mới dẫn xuất của tetracyclin

Tetracyclin là một kháng sinh quen thuộc đã được sử dụng từ lâu ở dạng uống. Nó còn có tên thương mại là sumycin và được sử dụng để điều trị mụn trứng cá, dịch tả, bệnh dịch hạch, sốt rét, giang mai… Tuy nhiên, có một số tác dụng phụ như gây ố vàng men răng, gắn vào xương trong quá trình tạo xương mới, quá trình calci hóa và ảnh hưởng đến quá trình hình thành xương và răng ở trẻ em.

Là kháng sinh được đưa vào điều trị từ rất lâu, hiện nay tỷ lệ kháng tetracyclin của vi khuẩn gây bệnh cũng rất cao. Một số cyclin sử dụng sau như doxycyclin hay minocyclin có thể tác dụng được trên một số chủng vi khuẩn đã kháng với tetracyclin. Vì vậy, việc nghiên cứu những dẫn xuất của tetracyclin để tạo ra những kháng sinh mới là mục tiêu của các nhà bào chế dược phẩm. Một trong những thành công theo hướng đó là sự xuất hiện của kháng sinh tiêm tigecyclin.

Tigecyclin là một kháng sinh glycylcyclin, dẫn xuất tetracyclin, hoạt động theo cơ chế ức chế tổng hợp protein vi khuẩn- nó là kháng sinh kìm khuẩn. Tigecycline được sử dụng để điều trị những nhiễm trùng nghiêm trọng do vi khuẩn đề kháng với các kháng sinh khác. Tigecyclin ức chế tổng hợp protein vi khuẩn bằng cách gắn vào tiểu phân 30S của ribosom và ức chế gắn amino-acyl tARN vào vị trí tiếp nhận A trên ribosom. Điều này ngăn việc gắn acid amin để kéo dài chuỗi peptid.

Tigecyclin mang nhóm t-butylglycylamid gắn vào vị trí 9 của minocyclin. Nhóm thế này chưa từng có mặt trong bất cứ dẫn chất tetracyclin tự nhiên hay bán tổng hợp nào và mang một số đặc tính vi sinh học vượt trội hơn so với các dẫn chất tetracyclin đã từng được biết trước đây về tác dụng in vitro hoặc in vivo. Cũng nhờ nhóm thế này làm tăng ái lực gắn kết của tygecylin với tiểu phân 30S ribosom của vi khuẩn, qua đó làm tăng tác động của thuốc, giảm đề kháng của vi khuẩn và khắc phục được hai cơ chế đề kháng chính của tetracyclin là bơm đẩy và bảo vệ ribosom. Nhờ đó, tigecyclin có phổ tác dụng rộng hơn, kể cả các chủng đa kháng.

Tigecyclin được chỉ định để điều trị các nhiễm khuẩn sau đây gây ra bởi các chủng vi khuẩn nhạy cảm ở bệnh nhân 18 tuổi trở lên (chỉ dùng cho các trường hợp bệnh nhân nặng và đã có bằng chứng rõ ràng hoặc khả năng cao là gây ra bởi các chủng vi khuẩn nhạy cảm). Tigecycline chống chỉ định ở những bệnh nhân có phản ứng dị ứng với nó và ở trẻ <8 tuổi.

Các nhiễm khuẩn da và cấu trúc da có biến chứng: Gây ra bởi escherichia coli, enterococcus faecalis (các chủng nhạy cảm với vancomycin), staphylococcus aureus (bao gồm các chủng nhạy cảm và cả các chủng đã kháng methycillin), streptococcus agalactiae, streptococcus anginosus grp. (bao gồm s.anginosus, s.intermedius và s.constellatus), streptococcus pyogenes, enterobacter cloacae, klebsiella pneumoniae và bacteroides fragilis.

Các nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng: Gây ra bởi citrobacter freundii, enterobacter cloacae, escherichia coli, klebsiella oxytoca, klebsiella pneumoniae, enterococcus faecalis (các chủng nhạy cảm với vancomycin), staphylococcus aureus (bao gồm các chủng nhạy cảm và cả các chủng đã kháng methycillin), streptococcus anginosus grp. (bao gồm s.anginosus, s.intermedius và s.constellatus), bacteroides fragilis, bacteroides thetaiotaomicron, bacteroides uniformis, bacteroides vulgatus, clostridium perfringens và peptostreptococcus micros.

Viêm phổi mắc phải cộng đồng do streptococcus pneumoniae (các chủng nhạy cảm với penicillin), kể cả các trường hợp có nhiễm khuẩn máu, haemophilus influenzae (chủng không sinh beta-lactamase) và legionella pneumophila).

Tigecycline được tiêm tĩnh mạch, nó có lượng phân bố cao (>12 L/kg), thâm nhập sâu vào các mô xương, phổi, gan, thận. Tuy nhiên, do phân bố rộng rãi vào mô, nồng độ thuốc trong máu thấp, nên tigecycline có lẽ không phải là lựa chọn tốt cho bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết, đặc biệt là những người có nguồn nhiễm trùng nội mạch. Phần lớn thuốc được bài tiết qua mật và phân.

Dạng bào chế bột đông khô nên được hòa tan trở lại với natri clorid pha tiêm 0,9%, hoặc dextrose 5% pha tiêm, để dạt được nồng độ 10 mg/mL tigecyclin. Lắc nhẹ lọ cho đến khi thuốc tan hoàn toàn. Dung dịch sau khi pha có màu vàng đến vàng cam. Các chế phẩm thuốc tiêm nên được kiểm tra bằng mắt thường sự có mặt của các tiểu phân lạ và sự đổi màu (ví dụ sang xanh lá cây hoặc đen) trước khi sử dụng. Sau khi pha, tigecyclin cần được dùng ngay. Nếu dùng cùng một đường truyền tĩnh mạch với một số thuốc, đường truyền nên được rửa trước và sau khi truyền tigecyclin bằng natri clorid tiêm truyền 0,9%, hoặc dextrose tiêm truyền 5%. Nên sử dụng dung dịch truyền tương hợp với tigecyclin và bất cứ thuốc nào khác dùng cùng đường.

Tác dụng phụ của thuốc bao gồm: Buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy, mẫn cảm với ánh sáng, gây nhiễm độc gan. Buồn nôn và ói mửa là phổ biến. Tăng amylase huyết thanh, nồng độ bilirubin toàn phần, PT và transaminase có thể xảy ra ở bệnh nhân điều trị bằng tigecycline. Các trường hợp rối loạn chức năng gan nặng và suy gan đã được báo cáo ở những bệnh nhân đang điều trị bằng tigecycline. Nhiều tác dụng phụ tigecycline tương tự như các tetracyclines (ví dụ, mẫn cảm với ánh sáng). Tygecyclin là một hoạt chất nằm trong Thông tư số 30/2018/TT-BYT. Tuy nhiên, thuốc này bị giới hạn chỉ định và quỹ BHYT chỉ thanh toán khi phác đồ sử dụng kháng sinh ban đầu không có hiệu quả trong nhiễm khuẩn ổ bụng, nhiễm khuẩn da, mô mềm biến chứng.

ThS.Lê Quốc Thịnh