Thống kê y học cho thấy, 80% các bệnh hiếm đều có nguyên nhân từ di truyền, xuất hiện rất sớm, trong đó 50-75% xuất hiện trong giai đoạn sơ sinh đến 2 tuổi. BV Nhi Trung ương có khá nhiều bệnh nhân điều trị các bệnh hiếm như: Pompe khiến cơ tim phì đại dẫn đến suy tim; tăng sản thượng thận bẩm sinh; suy giảm miễn dịch bẩm sinh, teo cơ tủy... Trong khi đó, tại Viện Huyết học-Truyền máu Trung ương cũng có khá nhiều bệnh nhân bị chứng máu khó đông…

Từ một loại thuốc chữa bệnh máu khó đông…

Bệnh Hemophilia còn được biết đến trong thuật ngữ y khoa Việt Nam là bệnh rối loạn đông máu di truyền, hay bệnh máu khó đông. Người mắc hội chứng Hemophilia sẽ gặp tình trạng chảy máu lâu hơn và khó cầm máu hơn so với người bình thường. Để điều trị bệnh này, một loại thuốc cực đắt bằng liệu pháp thay thế gene đã được cấp phép sử dụng trong lâm sàng.

Cuối năm 2022, Cục Quản lý Thuốc và Thực phẩm Mỹ (FDA) đã cấp phép cho thuốc Hemgenix (Etranacogene Dezaparvovec)- một liệu pháp gene dựa trên vật chuyển gene là virus Adeno- để điều trị cho bệnh nhân là người trưởng thành mắc Hemophilia B (bệnh thiếu yếu tố IX di truyền) đang phải sử dụng liệu pháp điều trị dự phòng chảy máu bằng yếu tố IX, hoặc đang hay đã từng bị chảy máu đe doạ tính mạng, hoặc có các đợt chảy máu tự phát nghiêm trọng và lặp đi lặp lại.

Liệu pháp gene để điều trị Hemophilia đã được nghiên cứu trong hơn 2 thập kỷ. Bất chấp những tiến bộ trong điều trị Hemophilia, việc dự phòng và điều trị chảy máu có thể gây ảnh hưởng bất lợi tới chất lượng cuộc sống của bệnh nhân do bệnh nhân phải tiêm tĩnh mạch chế phẩm yếu tố IX định kỳ hằng tuần. Sự cấp phép này cung cấp một lựa chọn điều trị mới cho bệnh nhân Hemophilia B, thể hiện bước tiến quan trọng trong việc phát triển các liệu pháp tiên tiến cho những người phải chịu đựng gánh nặng bệnh tật liên quan tới dạng bệnh Hemophilia này.

Hemophilia B là một rối loạn ưa chảy máu di truyền xảy ra do thiếu hụt hoàn toàn hoặc một phần yếu tố đông máu IX- một Protein cần cho quá trình tạo cục máu đông để cầm máu. Các triệu chứng bao gồm: Chảy máu nhiều hoặc lâu cầm sau chấn thương, phẫu thuật hoặc can thiệp nha khoa; ở các trường hợp nặng, chảy máu có thể xảy ra tự phát mà không cần một nguyên nhân rõ ràng nào. Những đợt chảy máu kéo dài có thể dẫn tới các biến chứng như chảy máu vào ổ khớp, cơ hoặc nội tạng (bao gồm cả não bộ).

Hầu hết những người mắc Hemophilia B và có triệu chứng chảy máu là nam giới. Tỷ lệ gặp Hemophilia B trong dân số vào khoảng 1/40000; và Hemophilia B chiếm 15% tổng số các bệnh nhân Hemophilia. Số còn lại là các bệnh nhân Hemophilia A, tức bệnh thiếu yếu tố đông máu VIII di truyền. Phụ nữ mang gene gây bệnh thường không có triệu chứng chảy máu. Tuy nhiên, người ta ước tính có khoảng 10-25% phụ nữ mang gene bệnh có triệu chứng nhẹ; ở một số trường hợp hiếm, phụ nữ mang gene có thể có triệu chứng trung bình hoặc nặng.

Nguyên tắc điều trị cơ bản là thay thế yếu tố đông máu bị thiếu hụt để củng cố khả năng cầm máu của cơ thể và thúc đẩy lành vết thương. Bệnh nhân mắc Hemophilia B mức độ nặng thường cần một phác đồ điều trị định kỳ tiêm tĩnh mạch chế phẩm chứa yếu tố IX để duy trì nồng độ yếu tố đông máu vừa đủ để ngăn chảy máu.

Hemgenix là một chế phẩm dùng một lần dựa trên liệu pháp gene, được sử dụng bằng cách tiêm tĩnh mạch một liều duy nhất. Thuốc Hemgenix chứa virus đã được chỉnh sửa để mang gene tổng hợp yếu tố đông máu IX của người. Gene này được chuyển vào tế bào gan của bệnh nhân để giúp tế bào gan tổng hợp được Protein yếu tố IX, nhằm nâng nồng độ của yếu tố IX trong máu và nhờ đó hạn chế các đợt chảy máu.

Tính an toàn và hiệu quả của Hemgenix đã được đánh giá trong 2 nghiên cứu trên 57 bệnh nhân nam giới trưởng thành có độ tuổi từ 18 đến 75 và mắc Hemophila B mức độ trung bình hoặc nặng. Tính hiệu quả được đánh giá dựa trên sự giảm số lần chảy máu trong một năm. Trong một trong 2 nghiên cứu trên, tiến hành trên 54 bệnh nhân, đã ghi nhận thấy các đối tượng nghiên cứu có tăng nồng độ yếu tố IX hoạt động, giảm nhu cầu điều trị dự phòng bằng chế phẩm chứa yếu tố IX và giảm 54% số lần chảy máu trong một năm so với mức trước khi điều trị bằng Hemgenix. Các phản ứng bất lợi hay gặp nhất của Hemgenix bao gồm: Tăng men gan, đau đầu, phản ứng tại chỗ tiêm truyền mức độ nhẹ và hội chứng giả cúm. Bệnh nhân nên được theo dõi các phản ứng bất lợi khi tiêm truyền và xét nghiệm máu để đánh giá men gan.

Đến bệnh teo cơ tủy ở trẻ em

Teo cơ tủy (Spinal Muscular Atrophy), một chứng rối loạn di truyền gây teo và yếu cơ là bệnh di truyền lặn nhiễm sắc thể, gây thoái hóa vận động và tử vong sớm do liệt cơ hô hấp, đặc biệt ở trẻ nhỏ. Bệnh nhi bị teo cơ tủy sống type 1 (type phổ biến) chỉ sống được khoảng 2 năm. Hiện nay, với sự tiến bộ trong công nghệ dược phẩm và điều trị với liệu pháp thay thế gene, các bác sĩ trên thế giới sử dụng biện pháp này bằng một loại thuốc có tên là Zolgensma, nhưng chỉ áp dụng cho bệnh nhi dưới 2 tuổi. Thuốc này được phát triển bởi AveXis, thuộc hãng dược phẩm Novartis, với giá khoảng 2,1 triệu USD một liều, đắt nhất thế giới vào thời điểm ra đời. Do chi phí quá cao, liệu pháp gene này là giấc mơ với phần lớn bệnh nhân Việt Nam.

Zolgensma có tác dụng giúp trẻ thở được mà không cần máy móc, có thể tự ngồi, bò và đi lại chỉ với một lần truyền. Số liệu mới nhất cho thấy, Zolgensma giúp cải thiện nhanh chóng và bền vững chức năng vận động của trẻ nhỏ mắc bệnh teo cơ tủy sống type 1 và kéo dài tuổi thọ. Loại thuốc này chỉ phải dùng một lần trong đời, cơ chế hoạt động là thay thế gene bị bệnh, đưa gene bình thường vào trong thần kinh tủy.

Tại sao thuốc đắt đến thế?

Nguyên liệu đắt đỏ, sản xuất phức tạp và mô hình khó nhân rộng, khiến thuốc Zolgensma có giá thành đến gần 50 tỷ đồng một liều. Trên thế giới, một số công ty bảo hiểm không chi trả cho loại thuốc này vì giá cao. Các công ty khác yêu cầu nghiêm ngặt về chỉ định sử dụng nhằm hạn chế số lượng bệnh nhân đủ điều kiện dùng thuốc.

Để biết tại sao một liều Zolgensma lại đắt đỏ đến thế, cần tìm hiểu về cách thức cũng như lý do loại thuốc này ra đời. Zolgensma thuộc nhóm thuốc được cá nhân hóa, nhắm vào các vấn đề cụ thể do mã di truyền của một bệnh nhân gây ra. Như vậy, phương pháp này điều trị bệnh hiệu quả hơn nhiều so với các cách thức truyền thống, vốn mang tính phổ thông, dành cho nhiều bệnh nhân.

Về bản chất, Zolgensma là một loại liệu pháp gene. Thuốc thay thế gene SMN1 bị lỗi ở những người bệnh teo cơ cột sống bằng một bản sao mới, hoạt động bình thường. Tuy nhiên, quá trình đưa bản sao khỏe mạnh này vào tế bào không hề đơn giản. Gene mới phải được đặt bên trong vector virus, có tên Adeno 9 (AAV9). Các nhà khoa học sẽ loại bỏ một số DNA của virus để nó không thể gây bệnh ở người. Sau khi được đưa vào cơ thể thông qua truyền tĩnh mạch, vector virus di chuyển đến các tế bào, mang gene mới khỏe mạnh đến thế chỗ phần gene lỗi. Thuốc cũng chứa thành phần hoạt chất Onasemnogene Abeparvovec, giúp phục hồi gene và sản xuất Protrein cho chuyển động cơ, chức năng thần kinh. Sau khi Zolgensma được đưa vào sử dụng, mỗi năm có khoảng 80 trẻ tại Anh thoát khỏi tình trạng nguy kịch.

Nhà sản xuất Novartis cho biết, giá của Zolgensma đắt vì nó làm thay đổi đáng kể cuộc sống của các gia đình đang bị ảnh hưởng bởi một căn bệnh quái ác. Mỗi năm trên thế giới có hơn 60.000 trẻ được chẩn đoán mắc chứng teo cơ tủy sống. Từ khi ra đời, Zolgensma đã được khoảng 38 quốc gia chấp thuận, và đến nay mới có hơn 1.000 em được sử dụng thuốc này trên toàn thế giới.

Giám đốc điều hành Novartis- ông Vas Narasimhan lập luận rằng, các liệu pháp gene đại diện cho một bước đột phá y học, mang lại hy vọng chữa khỏi bệnh di truyền chết người chỉ với một liều. Ngoài ra, Zolgensma là thuốc hiếm, hiện chỉ được cấp phép lưu hành tại Mỹ, Canada, Nhật Bản và EU, chưa được chấp thuận ở Việt Nam, nên hành trình thuốc đến với bệnh nhi trải qua rất nhiều bước đi phức tạp. Đặc biệt, Zolgensma chỉ có thời hạn sử dụng trong 2 tuần từ khi đóng gói, nên quá trình vận chuyển thuốc phải đảm bảo không phát sinh bất cứ trục trặc nào để thuốc về Việt Nam đúng thời hạn.

Triển vọng phát triển loại thuốc này ra sao?

Dù liệu pháp gene là lựa chọn đầy hứa hẹn chữa khỏi nhiều bệnh lý, nhưng quy trình sản xuất thuốc rất khó khăn. Khác với phương pháp điều trị bằng kháng thể cho phép tự tạo và nhân rộng dòng tế bào, liệu pháp gene khó mở rộng quy mô và rất tốn kém để sản xuất. Vấn đề nằm ở cơ chế sinh học, vì vector AAV9 ban đầu là loại virus muốn tiêu diệt tế bào. Sau khi đã loại bỏ và thay thế DNA, virus an toàn sẽ được đưa vào tế bào người.

Tuy nhiên, quá trình để đến được giai đoạn này cực kỳ đắt đỏ. Các công ty đang chạy đua để phát triển và tiếp thị những loại thuốc mới. Nhưng họ không dành nhiều thời gian để tối ưu hóa quy trình sản xuất. Do đó, thuốc được đưa vào thị trường một cách nhanh chóng với chi phí cao. Hiện tại, thế giới không đủ năng lực, quy trình sản xuất để tạo ra các loại thuốc dành cho bệnh hiếm gặp hoặc cực kỳ hiếm gặp. Đối với các liệu pháp gene, nhà sản xuất phải mua những nguyên liệu thô cực đắt tiền.

Vì vậy, khả năng nhân rộng và vận hành mô hình này rất hạn chế. Zolgensma hiện là dạng thuốc độc quyền do Novartis sản xuất, không có sẵn phiên bản thuốc tương tự sinh học (biosimilar)- dạng thuốc có sự tương đồng về chất lượng, độ an toàn, hiệu quả lâm sàng so với sản phẩm gốc. Zolgensma cũng được coi là thuốc sinh học (biologic), tức là được làm từ các tế bào sống. Vì vậy, các nhà khoa học không thể tạo ra bản sao chính xác của những loại thuốc này.

Phương pháp thay thế cho Zolgensma là Spinraza, dùng 4 lần/năm trong suốt đời. Giá niêm yết của thuốc là 750.000 USD cho năm đầu tiên và 350.000 USD mỗi năm sau đó, tức là khoảng 4 triệu USD cho 10 năm. Nhóm phi lợi nhuận thuộc Viện Đánh giá Kinh tế Lâm sàng nhận định, giá cả hợp lý cho các liệu pháp mới về gene là từ 1,2 triệu USD đến 2,1 triệu USD. Tuy nhiên, các thuốc chữa nhóm bệnh này rất hiếm, thậm chí không có liệu pháp điều trị. Một số loại như liệu pháp phân tử enzym thay thế, thay thế gene có giá thành rất đắt đỏ, lên tới hàng chục tỷ đồng tiền Việt Nam một liều, nên đa số gia đình không thể tiếp cận.

Tại nước ta, khi nhập bất kỳ một loại thuốc nào đều có quy trình riêng, nên rất nhiều bệnh nhi mắc bệnh di truyền đều phải chờ đợi khá lâu. Có nhiều bệnh nhi đợi thuốc, sức khỏe kém đi rất nhiều hoặc tử vong, không còn cơ hội điều trị. Đối với các thuốc quá đắt đỏ nói trên, nếu không có sự hỗ trợ của các chương trình từ thiện, các nhà hảo tâm và cả sự nỗ lực của hệ thống y tế thì khả năng tiếp cận thuốc hầu như rất thấp.

ThS.Lê Quốc Thịnh